Farmakogenomik dan farmakogenetik

Oleh: Febrian Pradana

Suatu sore setelah kuliah, saya dan teman-teman diajak oleh bapak dosen untuk berdiskusi bersama mengenai suatu tema. Tema yang sebenarnya pernah saya dengar di kuliah tapi masih berasa asing dan sepintas hanya punya gambaran awam saja. Tema yang kami bahas adalah farmakogenomik dan farmakogenetik. Dalam pikiran saya ilmu itu adalah ilmu yang mempelajari bagaimana obat dapat diberikan sesuai dengan kondisi gen kita, sehingga mungkin saja obat itu akan lebih spesifik dan dapat berbeda satu sama lain dengan yang diterima orang lain. Dan ternyata setelah saya berdiskusi ada pengembangan yang lebih luas di dalamnya.

Farmakogenomik dan farmakogenetik adalah ilmu yang berkembang dari gabungan ilmu farmasi, genetik, ilmu kedokteran, bioinformatik, biologi molekuler dan biologi medikal. Farmakogenetik sendiri  adalah ilmu yang mempelajari efek dari variasi genetik pada gen tunggal terhadap respon obat sedangkan farmakogenomik adalah ilmu yang mempelajari efek dari variasi genetik pada keseluruhan gen (genom) terhadap respon obat. Sebenarnya ilmu ini sudah lama muncul dari sekitar 50 tahun yang lalu, dan ilmu ini terus berkembang terlebih saat ini. Para ilmuwan di bidang biologi molekuler yang tergabung dalam Human Genom Project (HGP) telah mengumumkan hasil sekuensing sekitar 100.000 gen manusia tertanggal 26 Juni 2000. Perkembangan itu mengakibatkan banyak adanya kelanjutan perkembangan yang lainnya seperti dilakukan juga program analisis keragaman genetik individu yang dinamakan Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs).

Pengobatan pada umumnya harus memenuhi beberapa asas seperi tepat obat, tepat pasien, tepat indikasi, tepat waktu dan pastinya tepat dosis agar menciptakan suatu kondisi pengobatan yang rasional. Salah satu asas tersebut adalah tepat pasien  yaitu pengobatan harus memperhatikan kondisi pasien sebagai sasaran pengobatan. Karakeristik pasien yang perlu diperhatikan adalah umur, ras, berat badan, jenis kelamin, penyakit dan obat penyerta, faktor sosial dan gen. Kata yang terakhir itu ternayata menjadi faktor yang sangat pening bagi pengobatan. Pengertian gen itu sendiri adalah unit terkecil yang mengkode informasi tentang pewarisan sifat. Keseluruhan atau banyak gen disebut dengan Genom. Genom dapat menurunkan atau meningkatkan protein tertentu yang dibutuhkan tubuh. Protein-protein tersebut yang dalam tingkat seluler bekerja secara terorganisasi dan terintegrasi satu dengan yang lainnya hanya tersedia (disintesis) jika dibutuhkan oleh tubuh dan akan segera dihilangkan jika tidak dibutuhkan. Adanya pergeseran atau perubahan baik senyawa dan jumlah protein yang abnormal akan menghasilkan kelainan atau penyakit. Perbedaan pola penyediaan protein atau yang biasa disebut ekspresi gen, bervariasi antar individu, dan hal inilah yang mengakibatkan perbedaan antar individu.

Secara fisik setiap orang diciptakan berbeda satu dengan yang lainnya. Perbedan warna rambut, warna kulit, warna mata dan sebagainya terjadi karena adanya variasi genetik pada manusia. Ekspresi gen yang berbeda dalam hal fenotip akan memberikan perbedaan antar individu dalam bentuk fisik, kepekaan terhadap rangsang, penyakit bawaan, dan lain sebagainya. Sedangkan ekspresi gen yang berbeda dalam genotip akan memberikan perbedaan dalam sifat dan karakter seseorang.

Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

Pada dasarnya Genotip semua orang itu sama, namun ada sau bagian yang berbeda yang disebut Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs). SNP terjadi bila satu jenis nukleotida dalam posisi tertentu tersubsitusi dengan jenis nukleotida lainnya pada individu lain. Sebagian besar perbedaan manusia dipengaruhi oleh adanya perbedaan SNPs yang terjadi pada genomnya, dan seringkali dihubungkan dengan adanya perbedaan dalam predisposisinya dalam penyakit tertentu ataupun respon tubuhnya terhadap penggunaan obat. Telah diidentifikasi 1,4 juta lokasi dimana SNPs ditemukan dalam gen manusia. Diperkirakan terdapat sekitar 11 juta SNPs pada populasi manusia dengan rata-rata satu dalam 1.300 pasangan basa.

Keberhasilan program SNPs berdampak sangat besar dalam dunia pengobatan. SNPs dapat menyediakan data lengkap mengenai karakteristik asal manusia yang tersimpan dalam gen-gen yang telah dipetakan. Data lengkap gen akan mampu membuat revolusi di dunia pengobatan dengan membantu proses penelusuran lokasi kromosom-kromosom penyebab penyakit yang berhubungan dengan sekuens gen. Data SNPs akan membuka tabir keseluruhan proses biokimiawi yang tersimpan dalam tubuh manusia. SNPs dapat berupa adanya perbedaan yang disebatkan oleh perubahan pasangan basa nukleotida, delesi gen, duplikasi gen dan insersi. Adanya perbedaan itu mengakibatkan jenis atau fungsi protein yang dihasilkan akan berbeda. Namun bisa saja tidak menghasilkan perubahan apapun.

Salah satu teknologi bioinformatika adalah chip-DNA, informasi genetik ini dapat di analisis untuk menentukan respon individual terhadap obat. Dinamakan chip-DNA karena teknologi ini menggunakan lempengan kecil (chip) yang diatasnya terbuat dari kaca dimana bagian atasnya ditata ribuan bahkan puluhan ribu jenis gen dalam fragmen DNA. Chip DNA yang memuat fragmen DNA dari ribuan jenis gen digunakan untuk menganalisis ekspresi gen dari suatu jenis sel dengan metode hibridisasi. Secara umum bagaimana prinsip kerja Chip DNA? Jadi setiap orang yang sudah  pernah melakukan analisis DNA dan dipetakan DNA nya dalam bentuk chip DNA, apabila sakit maka orang itu tinggal pergi ke dokter dengan membawa chip itu. Kemudian pasien akan diambil sampel darahnya untuk dianalisis gen nya ketika sakit dan kemudian dicocokkan dengan gen yang ada chip yang menunjukan gen orang tersebut saat dalam keadaan normal. Dengan membandingkan bagian-bagian yang berbeda maka dapat ditentukan target penyakit dan target terapinya. Pengembangan teknologi Chip DNA menjanjikan analisis pola-pola ekspresi sejumlah besar gen yang dimiliki manusia. Teknologi ini dapat membantu identifikasi seluruh sifat yang melekat pada diri seseorang, melakukan diagnosis, monitor serta memprediksi suatu penyakit, menemukan dan mengembangkan obat baru serta menentukan pilihan obat yang paling tepat untuk suatu penyakit dan pasien tertentu. Dalam perkembangan selanjutnya, farmakogenomik diharapkan mampu mengidentifikasi sejumlah besar jenis penyakit yang muncul karena kelainan ekspresi gen disamping mengidentifikasi kemungkinan resiko penyakit-penyakit tertentu seperti kanker, jantung dan hemofilia.

Tujuan utama pendekatan genomik dalam pengobatan adalah mengurangi toksisitas dan meningkatkan efikasi serta mengembangkan diagnosa penyakit, khusunya deteksi dini terhadap penyakit yang diakibatkan oleh predisposisi genetik. Jadi sebenarnya pendekatkan genomik ini adalah sebuah penciptaan paradigma baru pengobatan yang bisa disebut sebagai “pengobatan individual”. Pengobatan individual ini mempunyai banyak keuntungan selain dari peningkatan efikasi dan meminimalisasi Adverse drug reaction (efek obat yang merugikan). Keuntungan lain adalah mengurangi penerapan metode trial and error dalam pengobatan dan menurunkan biaya uji klinik obat.

Salah satu penerapan farmakogenomik misalnya dalam penggunaan obat-obat yang di metabolisme di hati. Enzim pemetabolisme obat di hati adalah Sitokrom-P450. Dalam sitokrom P-450 sendiri terdapat bagian enzim seperti CYP3A4/5/7,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6 dan masih banyak yang lainnya. Obat-obat yang dimetabolisme di hati ada yang spesifik dimetabolisme oleh satu bagian enzim itu, namun ada juga yang dimetabolisme oleh banyak bagian enzim. Jumlah terbanyak bagian enzim dalam sitokrom P-450 adalah CYP3A4/5/7. Setiap orang umumnya mempunyai komposisi bagian-bagian enzim sitokrom P-450  yang jumlah berbeda-beda namun tetap jumlah bagian enzim sitokrom P-450 mempunyai persentase yag sama dengan CYP3A4/5/7 biasanya mempunyai jumlah terbanyak. Salah satu contoh polimorfisme yang terjadi adalah di enzim CYDP26. Enzim ini memetabolisme obat-obat seperti antidepresan, antipsikotik, analgesik dan obat-obat kardiovaskuler. Polimorfisme yang terjadi di gen dalam enzim ini mengakibatkan orang pada umumnya terbagi menjadi 3 klasifikasi yaitu

1.      Ultrarapid metabolizers (UMs)

Tipe orang yang seperti ini dia akan memetabolisme obat dengan sangat cepat. Karena metabolisme yang cepat maka obat pun akan cepat dieksresikan dan itu akan mengakibatkan obat menjadi kurang poten. Biasanya solusinya adalah dengan adanya peningkatan dosis. Contoh kasusnya adalah penggunaan kodein pada pasien ultrarapid metabolizers. Kodein akan dimetabolisme menjadi morfin di hati, khususnya di enzim CYP2D6. Pada pasien ultrarapid, maka metabolisme menjadi cepat dan eksresi dalam bentuk morfin melalui ginjal menjadi lebih cepat dan lebih sering. Padahal morfin dapat mengakibatkan nefrotoksisitas. Maka dari itu para penggunaa kodein dari golongan pasien Ultrarapid metabolizers mengalami gagal ginjal karena adanya ketoksikan.

2.      Extensive metabolizers (EMs)

Tipe orang ini dia memetabolisme obat dalam keadaan yang normal dan pada umumnya terdapat pada banyak orang.

3.      Poor metabolizers (PMs)

Tipe orang ini dia akan memetabolisme obat dengan lambat. Karena metabolisme obat yang lambat maka obat akan berada dalam tubuh lebih lama dan itu akan dapat memunculkan peningkatan efek toksik. Biasanya solusinya adalah dengan penurunan dosis misalnya Fluoxetin pernah mengakibatkan kematian pada anak yang poor metabolizer karena adanya peningkatan kadar obat dalam plasma.

Contoh selanjutnya misalnya suatu obat yang dapat berikatan dengan bagian Pregnane X reseptor dan Retinoid X reseptor pada CYP3A maka akan meningkatkan ekspressi enzim CYP3A untuk memetabolisme obat-obat seperti warfarin dan eritromisin menjadi metabolitnya yang mengandung gugus-OH. Jadi sifat obat yang pertama adalah menginduksi metabolisme obat-obat yang lain.

Contoh obat yang lain adalah obat thiopurine yang mempunyai efek sebagai anti kanker yaitu jenis Acute lymphoblastic leukemia. Di dalam tubuh ada suatu enzim yang bernama Thiopurine-S-Methyltransferase (TPMT) yang berfungsi memetabolisme thiopurine. Namun ada beberapa orang yang mempunyai polimorfisme gen di enzim tersebut sehingga mengakibatkan adanya penurunan aktifitas enzim. Penurunan aktivitas akan mengakibatkan beberapa efek seperti adanya peningkatan ketoksikan thiopurine dalam tubuh dan akan mengakibatkan timbulnya neoplasma sekunder.

Contoh obat hasil industri farmasi yang sudah dikembangkan adalah Herceptin (trastuzumab). Herceptin adalah obat yang digunakan untuk mengobati Metastatic breast cancer. Obat ini disesuaikan hanya untuk pasien-pasien yang terkena Metastatic breast cancer yang diakibatkan oleh ekpresi berlebihan dari human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) protein.

Farmakogenomik memungkinkan seseorang dapat diberikan peringatan dini terhadap penyakit yang rentan terhadap kondisi tubuhnya. Dengan mengetahui hal tersebut dapat dilakukan suatu pencegahan dengan cara mengubah pola hidup menjadi lebih sehat. Selain itu farmakogenomik memungkinkan Penurunan biaya pemeliharaan kesehatan secara keseluruhan. Dari sisi pendanaan, penerapan ilmu farmakogenomik di industri farmasi akan menurunkan biaya. The Boston Consultating Group pada tahun 2001 melaporkan bahwa suatu pembuatan obat dengan metode lama dari penemuan sampai dengan bisa dipasarkan menghabiskan biaya US$ 880 juta dan waktu 15 tahun, sedangkan dengan pendekatan farmakogenomik, biaya dan waktu tersebut bisa ditekan menjadi US$ 300 juta selama 2 tahun. Farmakogenomik dapat menjadi alat untuk meningkatkan produktivitas pengembangan obat.

Sejauh ini, Farmakogenomik ini bukannya tanpa hambatan. Pilihan obat yang diberikan akan menjadi sangat terbatas. Jika seorang individu, berdasarkan profil genetiknya dinyatakan tidak dapat menggunakan obat – obat yang tersedia, maka farmakogenomik dalam hal ini tidak dapat memberikan kontribusi apapun. Oleh karena itu, dokter harus mampu menganalisa hasil pemeriksaan profil genetik pasiennya sebelum memutuskan obat mana yang akan diresepkan. Selain itu  rumitnya mencari variasi gen yang berpengaruh pada respon tubuh terhadap obat, serta biaya dan waktu yang dibutuhkan untuk semua itu adalah salah satunya. Farmakogenomik juga belum terlalu diterapkan di negara-negara lain karena :

1.      Ilmunya yang masih baru perkembangan dengan masih terbatasnya data

2.      Secara pemasaran obat, akan kurang menarik bagi industri farmasi. Karena pertimbangannya mereka harus memikirkan produksi obat untuk pemesanan yang disesuaikan dengan kondisi individu per pasien. Itu mungkin akan menyulitkan.

3.      Banyak variasi yang mungkin terjadi dan masih belum bisa menyelesaikan masalah interaksi obat.

Bagi kita calon farmasis, sesungguhnya farmakogenomik sangat menarik karena dapat membantu menyajikan pengobatan yang efektif dan efisien. Tentu saja bagi kita sendiri harus mempersiapkan diri untuk terus mengembangkan pengobatan terbaik dalam dunia modern saat ini ini. Hendaknya kita bisa secepatnya ikut berperan aktif dan bila memungkinkan dapat bekerja sama mungkin dengan negara lain untuk terus mengembangkan ilmu tersebut. Jadi sekarang gambaran saya lumayan terbuka lebar mengenai ilmu ini, ada prospek yang cerah di depan sana dan semoga membawa pada kebaikan. Amin.

One thought on “Farmakogenomik dan farmakogenetik

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s