DIABETES MELITUS TIPE 2

Oleh : Firster Nugroho

Secara klinik, resistensi insulin menyebabkan konsentrasi insulin yang dibutuhkan lebih tinggi dibandingkan pada orang normal. Salah satu penyebabnya adalah respon pensinyalan insulin yang kurang kuat (Ginsberg, 2000). Aksi insulin diinisiasi oleh interaksi insulin dengan dengan receptor permukaan sel. Reseptor insulin merupakan protein heterotetrameric, yang mempunyai 2 subunit. Subunit alfa berada di luar sel, sedangkan subunit beta berada di transmembran, keduanya dihubungkan oleh jembatan disulfide (Ullrich et all, 1985). Ikatan insulin dengan subunit alfa menyebabkan perubahan konformasi reseptor insulin yang akan mengaktivasi tyrosin kinase domain yang berada di subunit beta. Ketika receptor tyrosin kinase teraktivasi, menyebabkan autofosforilasi subunit beta, dimana fosforilasi 3 tyrosin residu (Tyr-1158, Tyr-1162, Tyr-1163) dibutuhkan untuk menguatkan aktivitas aktivitas kinase (menambah phosphat). Aktivasi tyrosin kinase pada reseptor insulin menyebabkan fosforilasi insulin receptor substrat IRS-1,-2,-3,-4 dan protein Shc (Tornqvst, 1988).

  

IRS dan protein Shc memainkan peran penting. Pensinyalan IRS dan fosforilasinya akan dimediasi melalui aktivasi dari phosphatidylinositol(PI) 3-kinase, Akt (dikenal sbg protein kinase B), molecular target of rapamycin (mTOR), dan p70 S6 kinase (Cheatham, 1994). Jalur-jalur tersebut mempengaruhi translokasi GLUT-4 sebagai transport glukosa. Efek insulin dimediasi dengan megaktivasi jalur Ras, Raf, Erk1, dan Erk2 (Sartipy, 2003). Kurangnya pensinyalan insulin melalui jalur IRS-1/PI 3-kinase, menyebabkan pengurangan insulin uptake dan penggunaan insulin dalam jaringan. Terdapat beberapa mekanisme yang berbeda tapi saling melengkapi, yang dapat mengurangi  pensinyalan jalur IRS-1/PI-3kinase.

Fosforilasi serine pada IRS protein dapat mengurangi kemampuan IRS protein untuk mengeluarkan PI 3-kinase, sehingga mengurangi aktivitasnya. Dan dapat mempercepat degradasi dari protein IRS-1 itu sendiri. Promosi sinyal untuk fosforilasi tyrosin, fosforilasi serine yang berlebihan dari protein IRS dapat merusak pensinyalan down-stream, dan menyebabkan resistensi insulin. Fosforilasi serine ini dapat berlangsung karena adanya respon terhadap keberadaan jumlah dari serine kinases intraseluler (Draznin, 2006).

Salah satu sensor nutrisi sel yaitu mTOR, memiliki peran penting di dalam metabolisme sel dengan pensinyalan Growth Factor. Dalam merespon insulin dan asam amino, mTOR yang termasuk dalam serine/threonine kinase, akan memfosforilasi dan memodulasi aktivitas dari p70 S6 kinase. Ketika insulin mengaktivasi mTOR melalui jalur IRS-1/IP 3-kinase/Akt, asam amino memberikan efeknya melalui pengaruh langsung terhadap mTOR. Dan aktivasi mTOR dan p70 S6 kinase juga dapat menyebabkan foforilasi serine IRS-1. Di dalam penelitian Draznin, disebutkan bahwa semua hal di atas di pengaruhi oleh diet tinggi lemak dan dalam kondisi nutrisi yang berlebih, dan dampak negatifnya yaitu dapat mempengaruhi pengaturan sinyal insulin dan sensitivitasnya (Draznin, 2006).

Resistensi insulin tidak hanya dapat disebabkan oleh kelebihan gizi, fosforilasi serine yang berlebih dapat disebabkan oleh beberapa keadaan. Beberapa serine kinases seperti c-Jun NH2-terminal kinases(JNK), stress yang teraktivasi oleh protein kinase, tumor necrosis factor(TNF alfa), PKC, dan ROS dapat memicu foforilasi serine IRS-1. Aktivasi JNK oleh asam lemak bebas, stress dan inflamasi dapat meningkatkan fosforilasi serine IRS-1. Sama dengan halnya aktivasi dari proinflamatory kinase yang akan memfosforilasi inhibitor nuclear kb(IKK-b) dapat menginduksi resistensi insulin. Dalam respon terhadap stinulasi mediator proinflamasi seperti TNF-alfa, IKK-b akan teraktivasi dan memfosforilasi 2 serine residu dari IkB. IkB yang terfosforilasi akan didegradasi oleh proteasomes, dan akan melepas NF-kB dan bertranslokasi menuju nukleus yang akan mengaktivasi transkripsi dari gen target (Aguirre et al, 2002). Di dalam penelitian telah menunjukkan, bahwa antioksidant dan salisilat dapat menurunkan resiko resistensi insulin.

Akibat banyaknya fosforilasi serine maka secara lambat fungsi dari IRS-1 melalui jalur PI-3kinase semakin menurun. Dan hal ini mempengaruhi penurunan kerja GLUT -4 sebagai transporter glukosa. Sehingga aksi insulin terhambat dan glukosa tidak bisa di transfer ke dalam intreasel. Menyebabkan kadar glukosa darah di luar sel banyak dan menyebabkan diabetes secara berkepanjangan (Zulies, 2007).

Referensi :

Tornqvist HE, Avruch J: Relationship of site-specific beta subunit tyrosine autophosphorylation to insulin activation of the insulin receptor (tyrosine) protein kinase activity. J Biol Che. 1988

Ginsberg; Ginsberg H: Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest.2000

Ullrich A, Bell JR, Chen EY, Herrera R, Petruzzelli IM, Dull TJ, Gray A, Coussens L, Liao Y-C, Tsubokawa M, Mason A, Seeburg PH, Grunfeld C, Rosen OM, Ramachandran J: Human insulin receptor and its relationship to the tyrosine kinase family of oncogenes. 1985

Cheatham: Cheatham B, Kahn CR: Insulin action and the insulin signaling network. Endocrine Rev. 1995

Sartipiy: Sartipy P, Loskutoff DJ: Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003

Draznin B, Molecular Mechanisms of Insulin Resistance: Serine Phosphorylation of Insulin Receptor Substrate-1 and Increased Expression of p85 alfa, USA. 2006

Aguirre: Aguirre V, Werner ED, Giraud J, Lee YH, Shoelson SE, White MF: Phosphorylation of Ser307 in insulin receptor substrate-1 blocks interactions with the insulin receptor and inhibits insulin action. J Biol Chem. 2002

Carmin S, Ernesto L. Vascular inflammation in hypertensionand diabetes: molecular mechanisms and therapeutic interventions. Canada. 2007

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s